Neuer PCSK9 bringt Cholesterin zum Ziel, wenn Statine es nicht mehr schaffen

AZD0780 (AstraZeneca) hemmt PCSK9, ein Protein, das den Cholesterin-stoffwechsel reguliert. Die Hemmung dieses Proteins hat sich bei der Senkung von LDL-Cholesterin als nützlich erwiesen. Zu den aktuellen  Medikamenten in dieser Klasse gehören zwei monoklonale Antikörper, Alirocumab (Praluent®) und Evolocumab (Repatha®) und siRNA-basierten Wirkstoff Inclisiran (Leqvio®).

Im Gegensatz zu den aktuellen PCSK9-Inhibitoren, die injiziert werden müssen, ist AZD0780 jedoch eine orale Therapie.

Neuer Wirk-Mechanismus

PCSK9 verhindert, dass LDL-Rezeptoren auf die Oberfläche von Hepatozyten oder Leberzellen"recyceln", wo sie LDL-C aus der Zirkulation entfernen. PCSK9-Inhibitoren erhöhen die Dichte der Rezeptoren auf den Hepatozyten, so dass sie LDL-C senken können, erklärte Dr. Koren, Kardiologe und CEO der ENCORE Research Group in Jacksonville, Florida in einem Interview.

"Aber dieses neue Medikament AZD0780 verfolgt einen etwas anderen Ansatz", fügte er hinzu.

Im Gegensatz zu anderen Medikamenten in der Klasse beeinträchtigt AZD0780 nicht die Bindung zwischen PCSK9 und dem LDL-Rezeptor. Stattdessen verhindert es u.a. den Abbau des LDL-Rezeptors. Dadurch könnte das Medikament die LDL-Rezeptoren wirksamer freisetzen und so den LDL-Spiegel senken.

Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte PURSUIT-Studie wurde an 55 Forschungsstandorten in acht Ländern durchgeführt. Die multikulturelle Patientenpopulation bestand aus 426 Patienten mit LDL-Cholesterin-Werten von 70 mg/dL oder höher, obwohl sie Statine mit oder ohne Ezitimib (Cholsterin-Resorptionshemmer, meist in Ergänzung zu Statinen verabreicht) einnahmen.

Höchste Dosen am effektivsten

Die vier getesteten Tagesdosen - 1 mg, 3 mg, 10 mg und  30 mg - zeigten eine klare Dosis-Wirkungs-Antwort, berichtete Koren,  wobei die höchste Dosis zur größten Reduzierung von LDL-C führte. Mit 30 mg täglich von AZD0780 betrug die mittlere Reduktion gegenüber dem Ausgangswert 46,6 % über 12 Wochen, während die Konzentrationen mit Placebo leicht anstiegen. Das LDL-C-Ziel von 70 mg/dL oder weniger wurde von 84,2 % der Patienten erreicht.

Die Raten unerwünschter Ereignisse waren niedrig und ähnlich wie bei Patienten, die das Medikament in anderen Dosen einnahmen oder Placebo einnahmen. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei etwas mehr als 2 % der Patienten, die das Medikament einnahmen, beobachtet. Es konnte aber auch dargelegt werden, dass diese Ereignisse offenbar nicht mit der Medikamenteneinnahme in Zusammenhang standen.

Kommentar:

Die vorgestellte Publikation referierte zu einer Phase-2-Studie dieser Substanz. Ein Zulassungsantrag bei der EMA oder FDA (staatliche Zulassungsbehörde der EU bzw. USA) kann erst nach einer Phase-3-Studie gestellt werden. Phase-2-Studien umfassen in der Regel kleinere Patienten-Kollektive und kürzere Zeiträume als Phase-3-Studien und sollen die Wirksamkeit und Sicherheit verschiedener Dosen eines Arzneimittels testen.

Eine Phase-3-Studie könnte 1 oder 2 Jahre dauern und feststellen, ob die Wirksamkeit und Verträglichkeit des Medikaments über einen längeren Verlauf mit größeren Patientenkollektiven weiterhin so erfolgversprechend ist.